I. 서 론

桂枝茯苓丸은 ≪金匱要略≫에 최초로 수록된 처방1)으로 桂枝 茯苓 牧丹 桃仁芍藥으로 구성되어 있는 어혈증의 대표적인 처방이다. 어혈증은 혈의 흐름에 장애가 일어난 혈액의 유속저하, 울체 등의 순환장애와 정상적인 혈의 기능을 수행할 수 없는 혈관 밖으로 누출된 혈을 포함하는 병태로2) 국부의 痛症, 腫脹, 出血, 口脣靑紫, 皮膚瘀斑 등의 증상을 특징으로 하고, 순환계의 문제 뿐 아니라 면역계, 신경계 관련 다른 질환과도 밀접한 연관이 있으며3), 실제 임상에서는 계지복령환의 活血祛瘀 효능을 이용하여 어혈로 인한 經閉, 하복의 종괴로 통증이 있는 증, 월경 시 腹部脹痛, 難産, 死胎不下, 임신 후 漏下不止 등 부인과 질환 및 어혈증에 두루 활용하고 있다4).

현재까지 계지복령환의 효능에 대한 연구동향을 살펴본 결과 많은 실험, 임상연구 결과가 발표되었지만 기초 실험연구와 임상연구 간의 연계성을 찾기에는 어려웠다. 계지복령환에 대한 이차적 문헌연구로 김5)은 부인과질환에서 나타내는 생리적 효능기전에 대하여 기존의 문헌을 검색하여 정리하였고, 정6)은 국내학술지를 중심으로 실험적 연구 및 치험례, 임상연구에 대하여 동향을 보고하였으나, 질환의 범위가 국한되어 있고 검색 자료가 국내에 한정되었다는 한계가 있었다.

이에 본 연구에서는 계지복령환에 대한 국내외의 실험 연구를 조사하여 계지복령환의 효능과 기전을 확인하고 연구 주제별로 정리하고 고찰하였다.

II. 대상 및 방법

1. 문헌 검색

국내의 연구는 한국 학술 정보(KISS), 한국 교육 학술 정보원(KERIS), 전통의학정보포털(OASIS)에서 검색 범위를 2015년까지 발표된 학위논문 및 학회지에 게재된 논문으로 제한하고 ‘계지복령환’, ‘Gyejibokryeong-hwan’, ‘Gyejibokryeonghwan’, ‘桂枝茯苓丸’으로 검색하여 수집하였다. 국외의 연구는 Pubmed에서 검색 범위를 2015년까지 발표된 논문으로 제한하고 ‘Guizhifulingwan’, ‘Gyejibokryeonghwan’ ‘Keishibukuryogan’로 검색하여 원문이 지원되는 논문으로 한정하여 수집하였다.

2. 문헌 선별

1) 제외 기준

다음의 경우에 해당되는 경우에는 연구대상에서 제외하였다.

(1) 계지복령환과 관계가 없는 연구

(2) 계지복령환의 효능과 관계가 없는 경우

(3) 계지복령환을 인체대상으로 투여한 경우

(4) 실험연구가 아닌 연구

(5) 원문을 열람할 수 없는 연구

2) 선별 과정

국내의 연구자료는 OASIS에서 26개, RISS에서 51개, KISS에서 13개의 논문이 검색되어 총 90개의 논문 중 각각의 데이터베이스에서 중복 검색된 50개의 논문을 제외하고 40개의 논문의 제목과 초록을 검토하여 계지복령환과 관계가 없는 연구 7건, 효능과 관계가 없는 연구 2건, 인체 대상으로 투여한 경우 5건, 실험연구가 아닌 연구 2건, 전문을 열람할 수 없는 2개의 논문을 제외한 후 22개의 논문을 연구 대상으로 선정하였다.

국외의 연구자료는 Pubmed에서 63개의 논문이 검색되어 제목과 초록을 검토하여 계지복령환과 관계가 없는 연구 3건, 효능과 관계가 없는 연구 1건, 인체 대상으로 투여한 경우 25건, 전문을 열람할 수 없는 8개를 제외한 후 26개의 논문을 연구 대상으로 선정하였다.

Fig. 1.Flow chart of the paper selection process.

3. 분석방법

선별된 48개의 논문을 in vitro 실험연구, ex vivo 실험연구, in vivo 실험연구로 분류하였고, 각 연구는 연구주제, 실험모델, 평가지표, 결과, 서지사항의 항목을 정리하고 연구주제와 발표년도 순으로 정렬하였다. 또한 연구를 통해 확인된 계지복령환의 생리활성기전과 병증에 대한 주요효과 및 반응지표를 범주를 나누어 분석하고 종합하였다.

III. 결 과

1. 연구주제별 분석

연구 주제별 분석은 선별된 48개의 논문을 대상으로 in vitro⋅ex vivo⋅in vivo 실험연구로 나누어 논문의 주제별로 분석하였다.

1) in vitro 실험연구

12편의 in vitro 실험논문을 주제별로 분류한 결과 자궁경부암을 주제로 3편, 간암을 주제로 2편, 동맥경화를 주제로 2편, 항염효과를 주제로 2편, 자궁근종을 주제로 1편, 안면홍조를 주제로 1편, 신경세포보호를 주제로 1편이 보고된 것으로 나타났다. 각 연구의 실험모델, 평가지표 및 결과는 표에 정리하여 제시하였다(Table 1).

Table 1.* HTNC : Human Utrine Normal Cell †HUEC : Human Endometrial Cancer Cell ‡HTMC : Human Utrine Myoma Cell § HTCA : Human Carcinoma Cell

2) ex vivo 실험연구

9편의 ex vivo 실험논문을 주제별로 분류한 결과 혈전증이 3편, 동맥경화증이 2편, 자궁근종이 1편, 배란장애가 1편, 만성 신질환이 1편, 류마티스 관절염이 1편 보고되었다.

Table 2.* PATI : Platelet Aggregatory Threshold Index † CINC : Cytokine-induced Neutrophil Chemoattractant

3) in vivo 실험연구

31편의 in vivo 실험연구 논문을 주제별로 분류한 결과 심혈관계 질환과 관련된 주제가 11편으로 가장 많은 것으로 나타났으며 세부항목을 살펴보면 동맥경화증 6편, 혈전증 4편, 혈관기능 1편이 보고되었다. 심혈관계 질환 외에도 항산화 효능 2편, 안면홍조 3편, 간질환(지방간 및 고지혈증 1편, 비알콜성 지방간 및 간염 1편, 비알콜성 간염 2편) 4편, 간암 1편, 신질환(당뇨병성 신병증 2편, 신부전 1편) 3편, 대사질환(비만 1편, 고지혈증 및 제 2형당뇨 1편)2편, 진통 및 항염 1편, 항염 및 항종양 1편, 선근증 1편, 발기부전 1편, 피부색소침착 1편이 보고되었다. 각 연구의 실험모델, 평가지표 및 결과는 표에 정리하여 제시하였다(Table 3).

Table 3.In Vivo Experimental Researches of Gyejibokryeong-hwan

* TC : Total Cholesterol † LDL : Low-density Lipoprotein Cholesterol ‡ HDL : High-density Lipoprotein Cholesterol § 8-OHdG : 8-hydroxy-2-deoxyguanosine ∥ VCAM-1 : Vascular Adhesion Molecule-1 ¶ NOS : Nitric Oxide Synthase ** FDP　: Fibrinogen Degradation Product ++ PT : Prothrombin Time ‡‡ PTT : Partial Thromboplastin Time §§ SOD : Super Oxide Dismutase ¶¶ CGRP : Calcitonin Gene-related Peptide *** ICAM-1 : Intercellular Adhesion Molecule-1 ††† RMP4 : Retinol-binding Protein 4 ‡‡‡ AGEs : Advanced Glycation End Products

IV. 고 찰

계지복령환은 桂枝, 茯苓, 牧丹, 桃仁, 芍藥으로 구성된 처방으로 活血祛瘀 효능이 있어 하복의 종괴로 통증이 있는 증, 어혈로 인한 經閉, 월경 시 腹部脹痛, 難産, 死胎不下, 임신 후 漏下不止 등 부인과 질환에 두루 활용되고 있으며4) 678명의 한의사를 대상으로 한 박 등55)의 설문연구에서 어혈증에 사용하는 처방으로 계지복령환을 선택한다는 응답이 74%에 달해 당귀수산 다음으로 어혈증에 활용도가 높은 것으로 조사된 바 있다.

어혈증의 대표적인 처방인 계지복령환에 대하여 선정된 48편을 통하여 기존의 국내외 연구 동향을 분석한 결과, 현재까지 실험연구를 통해 항동맥경화, 항혈전, 항산화, 항지질, 항염증, 종양증식억제, 진통, 신경세포 보호, 혈관기능 개선, 배란기능개선 등의 효능이 확인되었으며 활용가능한 질환의 범위는 동맥경화증, 혈전증, 자궁의 양성 및 악성종양, 간의 악성종양, 지방간 및 간염, 신기능부전, 당뇨 및 고지혈증 등의 대사질환, 갱년기의 안면홍조, 배란장애, 발기장애 등으로 조사되었다(Table 1, 2, 3).

부인과 영역에 관해서는 국내 연구와 국외 연구 간 주제의 다양성에서 차이를 보였는데, 부인과 질환과 관련된 연구 12건 중 자궁경부암 3건, 자궁근종 2건은 국내에서 발표되었으며 안면홍조 4건, 배란장애 1건, 선근증 1건, 프로게스테론으로 유도된 색소침착에 관한 연구 1건은 국외에서 보고된 연구로 국내 연구가 고전적으로 징하의 범주에 해당하는 질환에 국한된 반면 국외에서는 비교적 다양한 질환을 주제로 연구했다는 차이점이 있었다.

계지복령환의 효능에 따른 주요 실험지표의 변화를 살펴보면 platelet, fibrinogen, PATI value를 증가시키고 혈소판 응집, PT, PTT, FDP, 혈액점도를 감소시켜 항혈전 효능을 나타냈으며, Lipid peroxide, 8-OHdG, Atherosclerotic area, Endothelial celluar damage, cAMP, cGMP, Tyrosyl-phosphorylation을 감소시키고 LDL oxidation resistancy, Antihaemolysis 활성도를 증가시켜 항동맥경화 효능을 확인하였다. 또한 glutathion, SOD 유전자 발현 및 활성도, catalase 활성도를 증가시키고 Lipid peroxide, NO, NOS, VCAM-1을 감소시켜 항산화 효능을 나타내었고, caspase-3, caspase-9 활성도와 Bcl-2 발현을 증가시키고 세포증식, COX-1, COX-2, MAP Kinase 활성도를 감소시켜 항종양 효능을 보였으며, TC, LDL, Leptin, 지방세포크기를 감소시키고 leptin, insulin, adiponectin 를 감소시켜 항지질 효능을, IL-6, IL-8, TNF-α를 감소시켜 항염증 효능을 보이는 것으로 확인 되었다(Fig. 2).

Fig. 2.Major results for each efficacy of GBH.

한편 국내외의 연구동향을 비교해보면 KISS, RISS, OASIS에서 검색된 국내논문을 살펴본 결과 2005년 이전까지 주로 항혈전, 항종양을 주제로 한 실험연구가 다수 발표되었고, Pubmed 검색을 통해 살펴본 국외 연구에서는 최근 10년간에도 실험연구가 활발히 진행되고 있으며 연구주제가 항염증, 대사성질환, 피부질환 등으로 확장되는 추세를 보였다.

어혈증은 혈의 흐름에 장애를 일컫는 병태로2) 국부의 痛症, 腫脹, 出血, 口脣靑紫, 皮膚瘀斑 등을 특징으로 하는데 순환계의 문제 뿐 아니라 면역계, 신경계 관련 다른 질환과도 밀접한 연관이 있다3). 박 등56)은 어혈에 관해 연구된 211개의 문헌 분석을 통하여 활혈화어 효능을 가진 약들이 혈액응고, 혈액점도의 증가, 고지혈증, 염증, 신생물, 허혈성 뇌질환, 죽상동맥경화증, 외상, 산화스트레스, 통증, 고혈압, 당뇨, 신병증, 간손상 등에 효과가 있음을 보고하였는데, 이는 본 연구를 통해 정리한 계지복령환의 효능과 상통하는 내용이다. 또한 김5)은 계지복령환이 조직 및 세포단위에서 면역인자의 조절, 사이토카인 분비조절, 호르몬 분비조절 작용을 통하여 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁근종을 개선한다는 작용기전을 발표하였다.

정 등6)의 연구에 따르면, 국내에 발표된 계지복령환 임상연구는 월경통, 갱년기증후군, 교통사고 후 통증을 대상으로 하였고, 월경통, 불임, 붕루 등 부인과 질환과 전립선 질환, 뇌경색에 대한 치험례가 있는 것으로 조사되었다. 이를 바탕으로 고찰해볼 때, 다수의 실험 연구에서 계지복령환이 어혈증에 효과가 있다는 가설에서 어혈을 혈액순환장애의 개념으로 이해하고 동맥경화 및 혈전생성을 억제하는 효능을 확인하였으나 상기 주제의 다수의 실험연구가 임상연구까지 이어지지는 않았다는 점을 알 수 있었다. 또한 고전적으로 계지복령환의 적응증으로 알려져 있는 자궁경부암, 자궁근종 및 간암, 만성신부전 등에 대한 계지복령환의 효과가 실험연구를 통해 밝혀진 바 있으나 임상연구를 통해 확인된 것을 발견하기는 어려웠다. 또한 발표된 임상연구에서 효과를 평가하는데 있어 실험연구에서 의미 있는 변화를 보였던 임상병리적 지표가 포함되지 않은 것이 다수였다.

현재 식약처에 등록된 계지복령환의 효과57)는 비교적 체력이 있고 때로는 하복부통, 어깨결림, 머리 무거움, 어지러움, 상기되어 발의 차가움 등을 호소하는 사람의 월경이상, 월경불순, 월경통, 갱년기장애, 어깨결림, 어지러움, 머리 무거움, 타박상, 동창, 기미 등으로 한정되어 있는데, 위의 실험연구 결과를 바탕으로 임상에 적용할 수 있도록 중개연구가 진행되어 그 유효성을 확인한다면 고지혈증, 동맥경화증, 자궁근종 및 종양, 배란장애 등의 각종 어혈 병증에 활용 범위를 확대할 수 있는 근거를 마련할 수 있을 것으로 생각된다.

본 연구는 고찰의 범위를 실험연구에 한정하여 임상연구의 동향을 체계적으로 분석하지 못했다는 점, 국외 연구의 검색 데이터 베이스를 Pubmed에 한정하였다는 부족한 점이 있으나, 현재까지 진행된 계지복령환 실험연구의 동향을 파악하여 향후 실험연구 및 임상연구를 계획할 때 참고할 수 있는 기초자료를 확보하고, 효율적인 연구를 위한 몇 가지 의견을 제시했다는 점에서 의의가 있다. 본 연구 결과를 바탕으로 계지복령환의 어혈증 개념을 확대한 다양한 만성 난치성 질환에 대한 연구, 전임상과 임상의 연계성이 강화된 중개연구를 제안하는 바이다.

V. 결 론

1. 실험적 연구에서 계지복령환은 항염, 항지질, 항산화, 항종양, 면역증강, 호르몬 및 사이토카인 분비 조절능을 가진 것을 확인하였다.

2. 계지복령환 실험연구를 정리한 결과 활용가능한 질환의 범위는 동맥경화증, 혈전증, 자궁의 양성 및 악성종양, 간의 악성종양, 지방간 및 간염, 신기능부전, 당뇨 및 고지혈증 등의 대사질환, 갱년기의 안면홍조, 배란장애, 발기장애 등으로 조사되었다.