Ⅰ. Introduction

당뇨병이란 인슐린의 분비 또는 인슐린 기능의 장 애로 당, 단백질과 지질 대사의 장애가 나타나는 대사 질환이다1). 당뇨병은 유형에 따라 1형과 2형의 2가지 로 분류되는데 그 중 1형 당뇨병은 췌장의 섬세포가 파괴되어 인슐린 생성이 저하되어 인슐린이 제대로 분 비되지 못해 생기는 당뇨 유형을 말한다1). 소아 및 청 소년에서 나타나는 당뇨병의 유형은 대부분이 1형 당 뇨병이며 케톤산증과 저혈당이 잘 발생한다1). 발병 평 균연령은 11세로 연령별 발병빈도는 10-14세에 가장 높으며, 그 다음으로 5-9세 사이에서 높은 발병률을 나 타내고 있다2). 증상으로는 일반적으로 소변으로 많은 당이 빠져나가면서 多飮, 多尿와 체중 감소가 나타난 다3). 1형 당뇨병의 치료는 대체적으로 인슐린요법이 필요하며 경구혈당강하제로는 유일하게 Metformin이 승인을 받아 단독요법 및 경구약제 병합요법으로 널리 사용되고 있다4). 소아의 1형 당뇨병은 성인과 달리 급 성으로 심한 증상을 동반하는 경우가 흔하고 성인으로 의 전환을 겪는 시기이며 당뇨병 합병증의 발병이 처 음 시작하는 시기이기도 하므로, 이 시기에는 성인 당 뇨병의 치료와는 달리 다양한 심리적, 생리적 변화를 고려한 치료가 필요하다4).

한의학적으로는 당뇨병의 多飮, 多食, 多尿와 같은 증상과 당뇨병에서 나타나는 여러 특징들과 비교해 볼 때, 消渴의 범주에서 생각해 볼 수 있다5) . 消渴의 消에 는 消穀善饑 · 消爍津液 · 消減耗傷의 뜻이 있고, 渴은 渴而引飮의 뜻을 갖는다5). 消渴은 飮食 · 情志 · 房事 나 기타의 원인으로 多飮, 多食而瘦, 多尿而數 혹 混濁 或尿甛 등의 증상이 나타나는 病證을 말하며 陰虛燥熱 로 體內의 氣血津液이 실조되어 발생하는 일련의 병리 적 변화를 지칭한다고 하였다5). 오래되면 陰損及陽해 서 陰陽兩虛나 陽虛 위주의 重病에 이른다고 하였다는데 이는 만성으로 이어져 많은 합병증을 초래하는 당뇨병과 비슷한 것으로 판단된다.

국내에서도 1형 당뇨병에 대한 한약의 효과를 입증 하는 연구는 활발히 진행되고 있으나 소아를 대상으로 시행된 연구가 미비하고 소아에게 나타나는 제 1형 당 뇨에 대한 한의학적 치료 동향을 살펴보고자 본 연구를 시행하였다.

Ⅱ. Materials & Methods

1. 자료 추출

소아 1형 당뇨로 진단받은 아동에게 한약을 투여한 후의 치료효과를 평가한 임상연구 중에서 무작위 배정 대조군 연구만을 선별하였다. 한약은 모두 경구 복용 하는 연구를 선별하였으며 운동요법 혹은 생활관리 등의 치료는 배제하였다. 자료 추출에서 출판년도에 제한은 없었다.

2. 문헌검색

검색원으로 영어문헌은 PubMed (http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/), 중국어 문헌은 CNKI (http://acad. cnki.net/kns/default.htm), 일본어 문헌은 CiNii (http:// ci.nii.ac.jp), J-STAGE (http://www.jstage.go.jp), 한국어 문헌으로는 NDSL (http://scholar.ndsl.kr), OASIS (http:// oasis.kiom.re.kr), 한국전통지식포탈 (http://www.koreantk. com/ktkp2014/)을 이용하여 검색하였다. 검색은 2019 년 5월 3일에 시행하였으며, 전체 기간에서 검색된 문 헌 모두 연구대상에 포함하였다. 영어 검색은 P에 ‘Diabetes Mellitus’, ‘DM’, ‘Diabetes’ 와 함께 ‘child’, ‘children’, ‘juvenile’, ‘pediatric’을 검색하였고 I로는 ‘chinese medicine’, ‘korean medicine’, ‘herb medicine’, ‘herbal medicine’, ‘traditional medicine’을 검색하였다. 중국어 검색 시에 P의 경우 ‘糖尿病’, ‘糖尿’, ‘多尿症’, 과 ‘儿童’, ‘小儿’, ‘少儿’, ‘幼年’을 함께 검색한 뒤 I에는 ‘中药’, ‘中西’, ‘中医’, ‘本草’, ‘汤’, ‘丸’, ‘散’, ‘方’, ‘颗粒’, ‘胶囊’, ‘自拟’을 검색하였고 일본어 검색은 P의 경우 영어문헌에서 쓴 검색어와 함께 ‘糖尿病’, ‘糖尿’, ‘多尿 症’과 ‘少年少女’, ‘児童’, ‘子供’를 포함하여 검색하였고 I의 경우 ‘herb medicine’, ‘herbal medicine’, ‘traditional medicine’, ‘kampo’, ‘漢方薬’, ‘本草’, ‘汤’, ‘丸’, ‘散’, ‘方’, ‘颗粒’, ‘胶囊’, ‘自拟’을 검색하였다. 마지막으로 한국어 검색에서 P는 ‘소아 당뇨’, ‘소아 당뇨병’ 등을, I는 ‘한 약’, ‘약초’, ‘본초’, ‘탕’, ‘환’, ‘산’ 등을 검색하였다.

3. 문헌선택

검색 결과 총 CNKI 148개, Pubmed 189개, cinii 0개, J-stage 0개, NDSL 0개, OASIS 0개, KTKP 0개 총 337 개의 논문이 검색되었다. 그 중 제목과 초록만 검토하 여 35개의 논문으로 추렸으며, 논문 전체 내용을 토대로 RCT가 아닌 case report 혹은 review 논문 등의 17개 논문을 배제하였고 RCT 중 당뇨병이 아닌 소아다뇨증 에 대한 연구 논문 1개와 소아 당뇨 환아가 갖는 다른 증상에 대한 치료 논문 5개, 소아 2형 당뇨병에 대한 논문 2편을 제외하고 총 10편의 논문이 본 연구에 활용 되었다 (Fig 1).

Fig. 1. Flow chart of study selection process

4. 비뚤림 평가

두 명의 독립된 연구자가 최종 10개의 RCT 연구를 대상으로 코크란 비뚤림 위험(Cochrane’s Risk of Bias, RoB) 도구를 이용하여 무작위 배정순서 생성, 배정순 서 은폐, 참여자와 연구자의 눈가림, 결과 평가자의 눈 가림, 불완전한 결과의 처리, 선택적 결과 보고, 잠재적 인 다른 비뚤림 위험 총 7가지 항목에 대하여 비뚤림 위험 평가를 한 후 메타분석에 포함하였다.

5. 자료 분석

본 연구에 포함된 모든 연구를 대상으로 그 효과를 종합적으로 분석하기 위하여 Cochrane Software [Review Manager Version 5.3, RevMan 5.3]을 이용하여 메타분 석을 수행하였다. 결과값이 이분형 자료인 경우 상대 위험도 (Risk Ratio, RR)와 양측 95% 신뢰구간 (Confidence Interval, CI)을 알아보았고 연속형 변수인 경우 평균차 (Mean Difference, MD) 또는 표준화 평균 차 (Standardized Mean Difference, SMD)와 95% 신뢰구간 (CI)을 알아보았다. 개별 분석에서 이질성은 I 2 를 이 용하여 나타내었다.

Ⅲ. Result

1. 연도별 분포

선정된 연구들은 2014년부터 2018년까지 발표된 연 구들이었다. 각각 2014년도에 1편6), 2015년도 1편7), 2016년 5편8-12), 2017년 2편13,14), 2018년 1편15)이었다 (Table 1).

Table 1. Analysis of Articles (Radomized Controlled Trials; RCTs)

2. 연구 대상자

연구 대상자들은 모두 소아 1형 당뇨병을 대상으로 하였으며 진단기준에 부합하였다. 연구 대상자들은 모두 13세 미만의 소아들이었으며 연구 대상자 수는 최 소 46명에서 최대 120명으로 다양하였고, 이 중 100명 이상을 대상으로 한 연구는 2편6,11), 100미만의 연구가 8편87-10,12-15)이었다. 이환기간을 명시하지 않은 세편의 연구8,13,15)를 제외하고 당뇨 이환기간이 1년 이내부터 3년 이상이 된 환아들까지 다양하였다 (Table 1).

3. 치료 중재

선정된 모든 연구는 대조군에 양약처치를 하고 치 료군은 대조군과 동일한 처치에서 한약을 추가 복용하 여 비교하는 한약과 양약 병용 치료군과 양약 단독 치 료군 비교 연구였다. 또한 모든 연구의 중재에 쓰인 한약은 탕약 제제였다. 그 중 4편6,8,10,11)의 경우 환아마 다 변증시치에 따른 한약을 이용하였는데 이는 중국의 ≪中藥新藥臨床研究指導原則≫에서 消渴病 진단 표 준에 근거하여 환아 중 口渴, 尿酸乏力, 尿頻, 脈活細 數의 腎陰虧損形 환아와 多飮, 口乾, 脈細數의 肺胃有 熱의 津液損傷 환아의 경우로 나누었으며 腎陰虧損形 환아의 경우 六味地黃丸加味方을 활용하였고 肺胃有 熱의 환아들의 경우 石膏, 金銀花, 生地黃, 沙蔘, 天花 紛 등으로 구성된 淸肺胃熱하며 津液을 보충하는 처방 을 활용하였다. 나머지 연구들은 환아들을 변증에 따 라 분류하지 않고 각 연구마다 목적에 맞는 한약을 이 용하여 치료하였다. 그 중 Hao 등7)의 연구와 Xu 등12) 의 연구에서는 玉液湯이라는 한약을 활용하였고 Luo 등9)은 自擬降糖方이라는 처방을, Tong 등14)은 滋陰方을,나머지 Jiang과 Zhao 등13,15)은 降糖方이라는 처방을 활 용하였다. 각 연구에 쓰인 한약 구성에 대한 내용은 Tabel 2에 나타내었다. 각 연구에 활용된 처방 구성 약 재의 빈도 분석은 Table 3에 나타내었다. 결과적으로 生地黃이 총 9번으로 가장 많이 사용되었고, 그 다음으 로 砂仁, 天花紛이 8회, 五味子가 7회로 다음을 차지하 였으며 山茱萸, 丹蔘, 黃芪, 葛根이 6개로 다음을 차지 하였다. 또한 본초학 각론을 기준으로 포함된 약재들 을 작용별로 분류하여 누적 빈도수를 분석하여 Table 4에 나타내었다. 그 중 Hao7), Xu12), Jiang13), Zhang 등15) 에서 사용된 鬼箭羽와 Jiang13), Zhang 등15)에서 사용된 骨膽草는 본초학에 명시되지 않아 약성 분류에서 제외 하였다. 淸熱瀉火藥이 17번으로 가장 많이 활용되었 고, 그 이외에 15번으로 淸熱凉血藥, 補氣藥, 補陰藥이 활용되었으며 다음으로 澀精縮尿止帶藥이 13번 활용 되었다. 양약 처치로는 10개의 연구 중 7개의 연구 6,8-11,13,15)에서 인슐린이 사용되었고 나머지 연구에서는 경구용 혈당강하제로 조절하였다. 연구 기간을 기재하 지 않은 4편9,12,13,15)의 논문을 제외하고 각 논문의 연구 기간은 최소 2달부터 최대 1년까지 다양하였다.

4. 연구 평가 및 효과

치료 후 결과에 대한 평가로 10편의 연구 중 7편 6,8,10-13,15)의 논문에서 전체 총유효율을 측정하였다. 각 연구마다 총 유효율을 계산한 방법은 다소 차이가 있 었으나 대체적으로 환아에게 나타나는 多飮, 多食, 多 尿 등으로 표현되는 증상의 소실 정도와 공복혈당 (Fast Plasma Glucose, FPG), 식후 2시간 혈당 (2-hour Postload Glucose, 2hPG), 당화 혈색소 (Glycosylated Hemoglobin, Type A1C, HbA1c)와 같은 혈당 상태를 반영하는 수치 의 감소 등을 평가하여 치료 후 증상이 전부 소실 혹은 호전되고 혈당 수치가 정상으로 되거나 혹은 치료 전 보다 감소하였을 경우 유효로 판단하여 총 유효율을 계산하였다. 총유효율을 평가한 모든 연구에서는 P value를 이용하여 평가하였고 모두 치료군의 총유효율 이 대조군보다 통계적으로 유의하게 높았다 (p<0.05). 모든 논문에서는 공통적으로 FPG와 2hPG 수치를 측정하였고 본 연구에 포함된 모든 연구에서 한약과 양약 병용 치료군이 대조군보다 더 효과적으로 FPG와 2hPG가 감소했으며 모두 통계적으로 유의하였다 (p<0.05).

또한 각 연구들에서는 FPG와 2hPG 외에 추가적으로 다양한 평가지표를 사용하여 유의성을 평가하였다. Hao 등7)의 연구에서는 FPG와 2hPG 외에 HbA1c와 정 상혈당도달시간, 저혈당발생률을 추가적으로 측정하 였다. 모든 항목에서 치료군이 대조군보다 통계적으로 유의하게 더 효과적으로 개선되었다 (p<0.05). Li 등8) 의 연구에서는 HbA1c와 신체질량지수 (Body Mass Index, BMI)를 측정하였는데 HbA1c는 치료군이 대조 군에 비해 통계적으로 유의하게 더 효과적으로 감소했 고 BMI는 두 군 모두 치료 전후 큰 차이를 보이지 않았 다. Xu 등12)의 연구에서도 치료 전후 HbA1c를 추가 적으로 측정하였는데 이 역시 치료군이 더 효과적으로 감소했다 (P<0.05). Tong 등14)의 연구에서는 다른 연구 와 달리 이례적으로 FPG, 2hPG, HbA1c 외에 CRP, IL-2, IL-4, IL-10, IFN-γ, 혈당도달시간, 저혈당발생률 을 측정하였으며 IL-2와 IFN-γ를 제외한 나머지 모든 항목에서 치료군이 대조군보다 더 효과적으로 개선되 었다 (p<0.05). IL-2와 IFN-γ는 치료 전보다 개선되었 으나 통계적으로 유의하지 않았다. Jiang 등13)과 Zhang 등15)의 연구에서는 FPG, 2hPG 외에 동일하게 HbA1c 와 뇨단백을 측정하였는데 두 연구 모두 각 항목들에 서 치료군이 대조군보다 더 효과적으로 개선되었다 (p<0.05).

5. 개별연구의 비뚤림 평가

선정된 10편의 논문을 Cochrane Risk of Bias Criteria 를 적용하여 비뚤림 위험 평가를 시행하였다. 무작위 배정순서 생성에서 5편의 논문6,9,10,13,15)은 난수표를 이 용하여 무작위 배정하여 Low Risk로 분류하였고, 3편 의 논문8,11,12)에서는 무작위 배정에 대한 어떠한 언급도 하지 않아 High Risk로 분류하였으며 나머지 2편의 경 우 방법에 대한 내용을 기재하지 않아 Unclear Risk로 분류하였다. 배정 은닉 항목과 실험자와 평가자 눈가 림 부분에 대해서는 대부분의 논문에서 특별한 언급이 없어 모두 Unclear Risk로 평가하였다. 불충분한 결과 변수에서는 결측치 수를 확인할 수 없었던 2편의 논문 7,14)에서 Unclear Risk로 평가하였고 그 외 논문에서는 결측치가 없어 Low Risk로 평가하였다. 선택적 결과보 고에서는 1편의 논문12)에서 치료 전 수치를 기재하지 않아 High Risk로 평가하였고 그 외에 나머지 논문에 서는 프로토콜은 없었으나 계획했던 모든 평가항목들 의 결과가 보고되어 Low Risk로 평가하였다. 그 외 잠 재적인 다른 비뚤림에서 모든 논문이 치료군과 대조군간에 성별, 연령, 이환기간 및 치료 전 FPG, 2hPG 등의 항목에서 큰 차이가 없어 서로 비교 가능하다고 판단 되어 모두 low lisk로 평가하였다 (Fig. 2, Fig. 3)

Fig. 2. Risk of bias graph.

Fig. 3. Risk of bias summary

6. 메타분석

① 공복혈당 비교 (n=10, Fig. 4)

소아 당뇨에 한약과 양약 병용 치료와 양약 단독 치 료의 FPG 수치에 대한 메타분석을 시행한 결과 치료군 이 대조군보다 평균적으로 –1.56 mmol/L 더 낮추었으 며 통계적으로 유의하였다 (95% CI: -1.71, -1.40, P<0.00001). 문헌간의 이질성은 I²=88%으로 중등도 이상으로 나타났다.

Fig. 4. Results of meta-analysis for the fast plasma glucose (FPG)

② 식후 2시간 혈당 비교 (n=10, Fig. 5)

소아 당뇨의 한약과 양약 병용 치료와 양약 단독 치료의 2hPG 수치에 메타분석을 시행한 결과 치료군이 대조군보다 평균적으로 –1.94 mmol/L 더 낮추는 것으 로 나타났으며 통계적으로 유의하였다 (95% CI: -2.19, -1.69, P<0.00001). 문헌간의 이질성은 I²=79%으로 중 등도 이상으로 나타났다.

Fig. 5. Results of meta-analysis for the 2-hours postload glucose level (2hPG)

③ 총유효율 비교 (n=7, Fig 6)

총 유효율을 평가한 논문은 7개로 해당 논문들을 메 타분석 한 결과 소아당뇨에 한약과 양약의 병용치료는 양약 단독치료보다 총유효율이 1.21배 (95% CI: 1.14, 1.29, p<0.00001) 더 높았으며 통계적으로 유의하였고 I²=0%으로 문헌간의 이질성은 높지 않았다.

Fig. 6. Results of meta-analysis for the total effective rate (TER)

Fig. 7. Results of meta-analysis for the HbA1c

④ HbA1c 비교 (n=6 Fig. 7)

HbA1c를 평가한 6개의 논문에서 메타분석을 시행 한 결과 한약 병용치료군에서 대조군보다 평균적으로 –1.11% 더 낮추는 것으로 나타났으며 통계적으로 유의하였다 (95% CI: -1.32, -0.90, P<0.00001). 하지만 I² =78%으로 문헌간의 이질성은 중등도 이상을 보였다.

Ⅳ. Discussion

당뇨병이란 인슐린의 분비 또는 인슐린 기능의 장 애로 당, 단백질과 지질 대사의 장애가 발생하는 대사 질환을 말한다1). 당뇨병은 유형에 따라 2가지로 분류 되는데 그 중 1형 당뇨병이란 췌장의 섬세포가 파괴되 인슐린 생성이 저하되어 인슐린 분비에 장애가 생겨 발생한 당뇨 유형을 말하며 파괴의 원인이 자가면역반 응인 1a와 특발성인 1b로 나눈다1,3). 소아기와 청소년 기에 발생하는 당뇨병은 대개 1형 당뇨병으로서 유전 적 성향, 자가면역 질환, 전격적인 베타세포의 파괴, 심 한 인슐린 결핍을 동반하며, 케톤산증의 위험 때문에 즉각적인 인슐린의 공급이 필요하다3). 1형 당뇨병은 췌장 세포가 파괴되어 나타나기 시작하는데 파괴가 진 행되면 남아있는 베타세포의 기능에 따라 처음에는 식 후 혈당이 정상인에 비하여 높아지다가 결국 공복 혈 당까지 올라가는 상태가 되며, 이 후 남아있는 베타세 포의 기능만으로도 혈당이 어느 정도 잘 조절되다 결국 모든 베타세포가 파괴되는 과정을 거치게 된다3) . 발병 평균연령은 11세로 연령별 발병빈도는 10-14세에 가장 높으며, 그 다음으로 5-9세 사이에서 높은 발병률을 나타내고 있다2) . 증상은 소변으로 과다한 양의 포도당이 배출되면서 야뇨를 동반한 多尿와 칼로리 소실이나타나고, 보상 작용으로 多飮과 多食이 나타나지만, 결국 소실되는 양을 모두 보충할 수 없어 체중 감소가 발생한다1). 케톤산증이 1형 당뇨병의 초기 증상으로 나타나는 경우가 전체 환자의 20-40%이다1).

당뇨병의 진단은 多飮, 多尿, 多食, 체중 감소 등의 증상이 있으면서 채혈 시간에 관계없이 혈장 혈당이 200 mg/dL 이상이면 바로 진단할 수 있다1) . 상기 증상 이 없으면서 8시간 공복 후 혈장 혈당이 126 mg/dL (7 mmol/L)이상이거나, 당부하 (1.75 g/kg, 최대 75 g당 섭 취) 후 2시간째 혈장 혈당이 200 mg/dL 이상이거나, 당 화혈색소가 6.5% 이상인 경우에도 당뇨병으로 진단할 수 있다1). 또한 1형 당뇨병의 진단은 당뇨병의 진단기 준을 만족하면서, 임상양상과 자가 항체 양성, c-peptide의 감소 등의 소견을 종합해서 고려해야한다17).

청소년기 당뇨병 치료의 목표는 성인기에서와 같이 고혈당의 증상을 없애고, 미세혈관 합병증 및 심혈관 계합병증을 예방할 수 있는 적절한 혈당 조절 수치를 달성하는 것이다4). 제 1형 당뇨병의 경우 대체적으로 인슐린요법이 필요하며 경구혈당강하제로는 Metformin 이 유일하게 승인을 받은 약제로 단독요법 및 경구약 제 병합요법으로 널리 사용되고 있다4). Metformin을 중심으로 하는 경구약제 단독요법에도 혈당 조절 범위 에 도달하지 않는 경우, 4-8주 간경으로 용량을 증량하 다가 적극적으로 조기 병합요법 및 조기 인슐린 추가 요법을 고려하는 것이 일반적이다4).

소아 당뇨의 경우 성인과 달리 심한 증상을 동반하 는 경우가 많고 성인으로 성장하는 시기이며 당뇨병 합병증이 처음 발병하는 시기이기도 하므로, 이 시기 에는 성인 당뇨병의 치료와는 달리 다양한 심리적, 생 리적 변화를 고려한 치료가 필요하다4).

한의학에서는 당뇨병의 多飮, 多食, 多尿와 같은 증 상과 당뇨병에서 나타나는 여러 특징들과 비교해 볼 때, 消渴의 범주에서 생각할 수 있을 것이라 판단된다5) .消渴의 消에는 消穀善饑 · 消爍津液 · 消減耗傷의 뜻 이 있고, 渴에는 渴而引飮의 뜻이 있다5) . 消渴은 飮食· 情志·房事나 기타의 원인으로 多飮, 多食而瘦, 多尿而 數 혹은 混濁或尿甛 등의 증상이 나타나는 病證으로 陰虛燥熱로 體內의 氣血津液이 실조되어 발생하는 일 련의 병리적 변화를 지칭한다고 하였다5). 초기의 病機 는 陰津虧耗, 燥熱偏盛이 특징으로 陰虛爲本 燥熱爲 標이며, 陰虛燥熱로 시작하여 오래되면 陰損及陽해서 陰陽兩虛나 陽虛 위주의 重病에 이른다고 하였는데 이는 만성으로 이어져 많은 합병증을 초래하는 당뇨병 과 비슷한 것으로 판단된다5).

소아는 성인과 생리적, 병리적 차이가 존재하나 한 의학 문헌에서 소아만을 대상으로 하는 당뇨 치료에 대한 자료가 부족하다. 이에 저자는 다음과 같은 환아 의 상태에서 한의학적 치료가 어떤 의미를 가지고 도 움을 주고 있는지 치료 동향을 살펴보고 소아 당뇨에 있어서 한의학적 의미와 접근 방법을 연구해 보고자 하였다.

다양한 해외 및 국내 문헌 검색사이트를 통해 소아 1형 당뇨에 대해 한의학적 치료를 시행한 연구들을 조 사하였다. 소아 당뇨로 진단하고 한약을 투여한 후 치 료효과를 평가한 임상연구 중 무작위 배정 대조군 연 구만을 선별하였다. 한약은 모두 경구 복용하는 연구 를 선별하였으며 자료 추출에서 출판년도에 제한을 두 지 않았다. 다양한 데이터베이스를 통하여 검색하였으나, 선정된 연구는 모두 중국에서 진행된 것이었다.

선정된 연구들의 연도별 분포를 살펴보면 2014년부 터 꾸준히 연구가 진행되어왔으며, 2016년에 진행된 연구가 10편 중 5편8-12)으로 가장 많아 2016년도에 소 아 당뇨에 대한 연구가 많이 이루어졌다는 것을 알 수 있었다. 연구 대상자 수는 100명 이상을 대상으로 한 연구가 전체 10편 중 2편6,11)이었으며 당뇨 환아의 이 환 기간은 1년 이내부터 3년 이상이 된 환아들까지 다양하였다.

선정된 연구는 모두 치료군과 대조군 2그룹으로 이 루어진 연구였으며 모든 연구는 대조군에 양약처치를 하고 치료군은 대조군과 동일한 양약 처치에서 한약을 추가 복용하여 비교하는 연구였다. 모든 연구의 중재 에 쓰인 한약은 모두 탕약 제제였으며 각 연구에 쓰인 한약 구성에 대한 내용은 표로 나타내었다 (Table 2). 그 중 4편의 연구6,8,10,11)에서는 환자마다 변증시치에 따른 한약을 이용하였는데 이는 중국의 ≪中藥新藥臨 床研究指導原則≫에서 消渴病 진단 표준에 근거하여환아 중 口渴, 尿酸乏力, 尿頻, 脈活細數의 腎陰虧損 形 환아와 多飮, 口乾, 脈細數의 肺胃有熱의 津液損傷 환아의 경우로 나누었으며 腎陰虧損形 환아의 경우 六 味地黃丸加味方을 활용하였고 肺胃有熱의 환아들의 경우 石膏, 金銀花, 生地黃, 沙蔘, 天花紛 등으로 구성 된 淸肺胃熱하며 津液을 보충하는 처방을 활용하였다.

Tabel 2. Constituent of Herbal Medicine of Treatment Group

나머지 연구들은 환아의 변증에 따라 분류하지 않 고 각 연구에서 목적에 맞는 한약을 이용하여 치료하 였다. 그 중 Hao 등7)의 연구와 Xu 등12)의 연구에서는 소아 당뇨를 陰虛燥熱의 상태로 보고 補陰하고 活血祛 瘀하는 玉液湯이라는 한약을 활용하였으며 Luo 등9)의 연구 또한 陰虛燥熱로 傷津하여 肺胃熱이 있다고 판 단하여 관련 처방인 自擬降糖飮이라는 처방을 활용하 였다. Jiang과 Zhao 등13,15)의 연구에서는 益氣養陰 活 血하는 降糖方을, 마지막으로 Tong 등14)에서는 陰虛火 旺으로 판단하여 滋陰方을 처방하였다. 위의 처방들을 살펴보면 공통적으로 소아 당뇨는 陰虛로 인한 火가 생긴 것으로 판단하여 補陰의 치료가 기본이 되었고 연구마다 陰虛熱을 꺼주거나 陰虛熱로 인한 병리적 瘀 血을 풀어주는 치료 혹은 補氣하는 등의 목적을 가지 고 있었다.

각 연구에서 활용된 처방의 구성 약재들을 빈도 분 석 한 결과와 본초학 각론을 기준으로 연구에 포함된 약재들을 작용별로 분류하여 누적 빈도수를 분석한 결 과를 표로 나타내었다 (Table 3, 4). 生地黃이 총 9번으 로 가장 많이 사용되었고, 그 다음으로 砂仁, 天花紛이 8회, 五味子가 7회로 다용되었다. 생지황은 玄蔘科에 속한 다년생 본초인 지황 (Rehmannia glutinosa Liboschit)의 뿌리로서 性은 寒하고 味는 甘苦하며 心, 肝, 腎으로 歸經한다16). 효능은 열을 내리고 혈액을 식히며 진액을 생성하여 갈증을 멈추게 하는 작용이 있다16). 실제 Kim 등18)의 연구에서 streptozotocin (STZ)을 투여하여 고혈당이 유발된 생쥐에 生地黃 전탕액을 투여하여 대 조군보다 혈당 수치가 더 감소했고 당내성 검사에서도 더 우수한 결과를 보여주었으며 실제로 췌장섬을 회복 시키는 효과가 있다고 보고하였다. 약재의 본초학16)에 나온 성질 분류에서는 淸熱瀉火藥이 17번으로 가장 많 이 활용되었고, 그 이외에 15번으로 淸熱凉血藥, 補氣 藥, 補陰藥이 활용되었으며 다음으로 澀精縮尿止帶藥 이 13번 활용되었다. 약물 작용별 분류에서 淸熱瀉火 藥의 빈도가 높았는데 실제 Choi 등의 연구19)에서도 당 뇨에 다용되는 처방에서 淸熱瀉火의 약재 빈도가 높았 으며 해당 약재들이 당뇨에 유의한 효과를 가져온다고보고하였다. 또한 본 연구에서 淸熱瀉火와 淸熱凉血藥 에서 많은 비중을 차지한 生地黃, 天花粉 등의 약재들 은 모두 補陰의 효과를 겸한 약재들이다. 13번의 높은 비율을 차지한 澀精縮尿止帶藥의 五味子와 山茱萸 역 시 腎陰을 收斂시키는 효과를 갖는다. 상기 결과를 토 대로 소아 1형 당뇨의 경우 陰虛燥熱의 상태가 대부분 이며, 이 때 淸熱補陰의 치료가 효과가 있을 것이라 사 료된다. 국내의 당뇨병에 관한 여러 연구 중에서도 고혈당 白鼠에게 실제로 진액을 보충하고 열을 내리는 淸熱補陰의 치료로 유의한 효과를 나타낸 연구가 있었 으며20), 또한 Baek 등21)의 연구에서는 당뇨는 주로 陰 虛燥熱로 나타나 진액을 보충하고 열을 내리는 淸熱補 陰의 치료가 쓰인다고 보고하였다. 그러나 처방 중 변 증시치하여 처방하는 경우 한 연구에서 2가지의 변증 에 사용된 약재를 다 포함하여 빈도 계산에서 오류가 있었던 부분과 한의학의 처방에서 중요하게 여겨지는 君臣佐使의 약물 중요도를 고려하지 않은 한계가 있어 더 많은 연구가 필요할 것으로 사료된다.

Table 3. Frequency of Medical Herbs Composing Herbal Medicine

Table 4. Classification of Medical Herbs Composing Herbal Medicine

치료 후 결과에 대한 평가로 모든 논문에서 공통적 으로 환아의 FPG와 2hPG를 측정하여 평가하였다. 본 연구에 포함된 모든 연구에서 한약과 양약 병용 치료 군이 치료 후 FPG와 2hPG 수치의 감소에서 대조군보 다 통계적으로 유의하게 효과적이었다 (p<0.05).

10편의 연구 중 7편의 논문6,8,10-13,15)에서 전체 총유 효율을 측정하였다. 각 연구마다 총 유효율을 계산한 방법은 다소 차이가 있었으나 대체적으로 환아에게 나 타나는 증상의 소실 정도와 FPG, 2hPG 등의 혈당 수치 감소 효과 등을 평가하여 총유효율을 계산하였다. 모두 치료군의 총유효율이 대조군보다 통계적으로 유의 하게 높았다 (p<0.05). 총유효율에서는 환아가 불편함 을 느끼는 증상에 대한 평가가 포함되었다는 점에서 그 의의가 있으며 상기 결과가 양약 단독 치료보다 한 약과의 병용치료가 환아의 증상을 더 효과적으로 개선 했다는 것을 보여주었다. 상기 결과를 토대로 한약 병 용 투여가 당뇨 환아의 삶의 질에 많은 도움을 줄 수 있을 것으로 판단된다.

각 연구들에서는 FPG와 2hPG 외에 추가적으로 다 양한 평가지표를 사용하여 유의성을 평가하였는데 6 편의 논문7-9,13-15)에서 HbA1c를 추가적으로 측정하였 고 그 결과 모든 논문에서 한약 병용 치료군이 장기간 의 혈당 상태를 반영하는 HbA1c를 대조군보다 더 효 과적으로 감소시켰다 (p<0.05). Tong 등14)의 연구에서 는 CRP 수치와 다른 면역 조절인자 수치의 개선이 치 료군에서 더 효과적으로 나타났는데 이와 같은 결과로 미루어 한약의 면역조절 개선의 효과도 고려할 수 있 을 것으로 보이며 실제로 Tong 등14)의 연구에서도 한 약 치료가 Th1과 Th2를 조절하여 면역조절에 관여한 다고 보고하였다. 또한 2편의 논문7,14)에서 소아 1형 당 뇨에서 빈번하게 발생하는 저혈당에 대한 평가가 이루 어졌으며 치료군이 대조군보다 저혈당 발생 위험이 낮 았으며 통계적으로 유의하였다 (p<0.05). 두 편의 논문 외에 다른 논문들에서도 실제 수치를 언급하지는 않았 으나 한약의 병용 투여가 저혈당 발생 위험을 낮추어 안전성의 측면에서 대조군보다 더 효과적이라고 보고 하였다. 위의 결과를 종합해보면 소아 1형 당뇨에서 한약의 병용 투여는 양약의 치료 효과를 증대하고 저 혈당과 같은 부작용은 감소시키며, 또한 소아 환아의 임상 증상을 현저하게 소실하여 소아 1형 당뇨에 있어 서 한약의 임상적 활용가치가 충분히 있을 것이라 사료된다.

본 연구에 포함된 모든 연구에 대해서 FPG, 2hPG, HbA1c, 총유효율에 대한 메타분석을 시행하였다. 한 약과 양약 병용 요법은 양약 단독 치료보다 FPG를 평 균적으로 –1.56 mmol/L 더 낮추는 효과를 가져왔고 2hPG의 경우에도 대조군보다 –1.94 mmol/L 더 낮추 는 것으로 나타났으며 이 결과는 통계적으로 유의하였 다 (p<0.00001). 상기 결과를 토대로 소아 1형 당뇨에 있어서 한약의 병용 요법이 혈당 수치 감소에 유의한 효과를 나타낼 것이라 사료된다. 또한 HbA1c를 평가 한 6개의 논문을 메타분석한 결과 치료군이 대조군보다 –1.11% 더 감소시키는 것으로 나타났으며 이 또한통계적으로 유의하였다 (p<0.00001). 전체 논문 중 7개 의 논문에서 총유효율 평가가 이루어졌으며 메타분석 을 시행한 결과 치료군에서 대조군보다 1.21배 더 유효 한 결과를 나타내었으며 통계적로 유의한 결과였다 (p<0.00001).

연구의 비뚤림 평가에서는 몇몇의 논문에서 난수 표를 이용하여 선택 비뚤림을 낮추었고, 대부분의 논 문에서 계획했던 평가항목들에 대한 결과값을 모두 보고 하여 선택적 결과보고에 대한 비뚤림도 낮아 좋 게 평가되었으나 이 외에 다른 평가 항목들에 대해서 는 대부분의 연구에서 관련 내용이 구체적으로 언급 되지 않아 논문의 질을 제대로 평가할 수 없었던 한계가 있었다.

본 연구를 통해 소아 1형 당뇨에 한약의 병용 요법 은 환아에게 있어서 혈당 수치를 개선하고 증상 조절 에도 큰 도움을 줄 수 있을 것이라 사료되나 1형 당뇨 병의 경우 밀월기, 악화기, 완전 당뇨병기로 이행되는 과정을 거치는데 본 연구에 활용된 모든 논문에서 당 뇨병의 경과과정과 관련된 특별한 언급이 없어 당뇨병 중 어느 시기에 한약이 효과적으로 작용하였는지 알 수 없었던 한계가 있었다. 또한 선정된 연구의 질평가에서 연구의 질이 높이 평가 되지 못했던 아쉬움이 있 다. 다양한 데이터베이스를 검색하였음에도 불구하고 활용된 연구가 모두 중국에서 시행되었다는 점과 국내에서는 소아 당뇨와 관련된 연구가 미비했다는 점에서 국내에서 소아 당뇨에 한약치료의 적극적인 활용과 연 구들이 필요할 것으로 사료된다.

Ⅴ. Acknowledgement

이 논문은 2017년도 정부 (미래창조과학부)의 재원 으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 연구임 (NRF-2017R1C1B2011669).

Ⅵ. Conclusion

다양한 데이터베이스를 검색하여 소아 1형 당뇨병 의 한약치료에 대한 무작위 배정 대조군 연구 10편을 분석하여 다음과 같은 결과를 가져왔다.

1. 10편의 연구 모두 한약과 양약 병합 투여군과 양 약 단독 치료군을 비교하는 비교 대조 연구였다.

2. 치료군에 쓰인 한약에서 가장 많은 빈도로 사용 된 약재는 生地黃이었으며 砂仁, 天花紛이 그 다 음으로 다용되었고, 五味子가 그 다음을 차지하 였다. 해당 약재들을 분석한 결과 淸熱瀉火藥과 補陰하는 약재의 비율이 높았다.

3. 소아 당뇨의 치료 평가 항목으로 임상 증상을 포 함하는 총유효율과 혈당 수치를 반영하는 FPG, 2hPG, HbA1c 등이 측정되었고 모든 연구에서 치 료군이 대조군보다 통계적으로 유의하게 효과적 으로 개선되었다.

4. 메타분석 결과 한약과 양약 병합 요법은 양약 단 독 치료보다 통계적으로 유의하게 FPG는 –1.56 mmol/L 더 낮추었으며, 2hPG는 –1.94 mmol/L 더 낮추는 것으로 나타났다.

5. HbA1c를 평가한 논문을 메타분석한 결과 대조군 보다 –1.11%더 감소시키는 것으로 나타났으며 통계적으로 유의하게 효과적이었다.

6. 총유효율에 대해 메타분석을 시행한 결과 한약 병용 치료군에서 대조군보다 1.21배 더 유효한 결과를 나타내었으며 통계적로 유의한 결과였다.

7. 총 2편의 연구에서 안전성 평가라 할 수 있는 저 혈당 발생률에 대한 평가가 이루어졌으며 한약 병용 투여가 1형 당뇨에서 잦은 빈도로 나타나는 저혈당의 발생률을 통계적으로 유의하게 낮춘다 고 보고하였다.