Journal of Oriental Neuropsychiatry (동의신경정신과학회지)

The Korean Society of Oriental Neuropsychiatry (대한한방신경정신과학회)
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A Review of the Korean Experimental Studies on the Antidepressant Effect of Herbal Medicines

한약의 항우울 효과에 대한 국내 실험연구 고찰

  • Han, Da-Young (Department of Oriental Neuropsychiatry, College of Korean Medicine, Daegu Hanny University) ;
  • Kim, Sang-Ho (Department of Oriental Neuropsychiatry, College of Korean Medicine, Daegu Hanny University) ;
  • Chung, Dae-kyoo (Department of Oriental Neuropsychiatry, College of Korean Medicine, Daegu Hanny University)
  • 한다영 (대구한의대학교 한의과대학 신경정신과교실) ;
  • 김상호 (대구한의대학교 한의과대학 신경정신과교실) ;
  • 정대규 (대구한의대학교 한의과대학 신경정신과교실)
  • Received : 2019.05.07
  • Accepted : 2019.06.13
  • Published : 2019.06.30
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Abstract

Objectives: The present study aims to review the antidepressant effect of herbal medicines reported in Korean local journals. Methods: We searched in electronic databases (Koreantk, KISS, OASIS, NDSL) for studies, published in Korean national journals, that assessed herbal medicine effect of depression model. The search term was 'depression' in the abstract or whole text. Depression model, herbal material, experimental results, mechanisms were extracted. Results: We included 43 articles in which 38 studies were in vitro experiments, and the rest 5 were in vivo experiments. The most common experiment subject model was a rat and the most widely used method to induce depression was Despair behavior test. 21 studies used simple herbal medicines, and 22 studies used complex herbal medication. Glycyrrhizae Radix was the most commonly used herbal material to improve depression model. The most common mechanisms of herbal medicine with antidepressant effect were inhibition of Monoamine activation mechanism and depression related neurohormone secretion. Conclusions: Herbal medicines may be a promising resource for treating depression.

Keywords

I. 서론

본 우울증은 다양한 모습의 우울 감정과 의욕 및 인지의 장애, 신체적 문제들을 야기하여 장기간의 치료를 요하는 만성 질환이다1). 전 세계적으로 약 3억 2천만 명 이상이 우울증을 앓고 있으며 우울증 환자수는 2015년 기준으로 10년 동안 약 18.4% 증가하였다2). 2016년에 보건복지부에서 시행한 정신질환실태 조사에 따르면 우리나라 국민의 25.4%는 평생 중 한번 이상은 정신질환을 경험하며 그 중 세 번째로 많은 질환이 우울증이었다3).

우울증은 환자의 삶의 질을 크게 떨어뜨릴 뿐 아니라4)심혈관, 뇌혈관 질환의 사망률을 높이며5,6) 자살의 위험을 증가시켜 자살로 인한 사망자수를 연간 약 80만 명에 이르게 하는 주요 요인이 된다5). 또한 우울증은 의료사용을 증가시키고5-6) 높은 질병부담을 초래하여 사회와 개인에게 상당한 경제적 손실을 초래하는 심각한 질환이라 할 수 있다7).

우울증의 치료법 중 가장 먼저 고려되는 것은 약물치료이다8). Tricyclic antidepressant (TCA) 및 monoamine oxi-dase inhibitor (MAOI)를 필두로 하여 selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI) 등 지속적으로 새로운 항우울제들이 개발 및 연구되고 있다8). 그러나 식욕부진, 불면, 성기능장애, 체중증가 등의 부작용이 있을 뿐만 아니라 현재까지 개발된 항우울제는 치료효과가 나타나기까지 수 주에서 수 개월의 시간이 걸리며9,10) 충분한 용량과 기간 동안 치료제를 사용하더라도 1/3의 환자들은 호전이 보이지 않는 등 미흡한 점이 다수 존재한다11). 이에 따라 부작용이 적고 효과가 우수한 새로운 항우울제 개발과 그 기전에 대한 많은 연구가 필요한 실정이다.

우울증에 대한 한약제제 및 천연물 연구는 계속해서 활발하게 이루어지고 있으며 여러 연구에서 그 효과가 유효한 것으로 밝혀지고 있다12-15). Farahani 등16)은 1966년부터 2013년까지의 영문으로 된 논문에 한정하여 항우울 효과에 대한 단일 천연물 실험연구들을 분석하였으며, Hirshler 등17)은 신경가소성 관련 메카니즘을 가진 한약물에 한정하여 항우울 효과를 확인한 실험연구들을 분석하였다. 그러나 2019년까지 국내 학술지에 게재되었던 우울증에 대한 단일 및 혼합 한약제제 실험논문들을 비교, 분석하여 고찰한 논문은 없었다. 이에 저자는 최근까지의 국내 학술지에 게재된 논문을 대상으로 한약제제를 경구 투여하여 우울증에 대한 치료효과를 연구한 실험연구 논문들을 고찰함으로써 향후 연구 및 임상에서의 활용에 있어 도움이 되도록 하였다.

II. 연구대상 및 방법

1. 논문 검색

관련문헌 검색 사이트는 한국전통지식포탈(http://www. koreantk.com), KISS (http://kiss.kstudy.com), 오아시스 전통의학정보포털(http://oasis.kiom.re.kr) 및 국가과학기술정보센터(http://www.ndsl.kr/index.do)의 데이터베이스 4개를 이용하여 2019년 3월까지 국내 학술지에 등재된 논문을 대상으로 시행하였다. 검색어는 ‘우울증’ 또는 ‘depression’으로 하되 주제분야를 지정할 수 있는 KISS 및 국가과학기술정보센터에서는 각각 ‘기초한의학’, ‘임상한의학’ 및 ‘Medicine and health’, ‘Diseases’, ‘Pharmacology and therapeutics’로 제한하여 검색하였다.

논문의 검색은 2명의 연구자(DYH, SHK)에 의해 독립적으로 이루어졌고, 검색 후 결과를 상호 비교하여 검색에서 배제되는 논문이 없도록 하였다.

2. 연구대상 선정 및 분석

최종 수합된 논문 중 중복되는 논문을 배제한 뒤, 각각의 논문들의 제목, 초록을 검토하여 사회학, 보건학, 임상연구, 고찰연구 등 본 연구의 목적에 부합되지 않는 연구를 제외하는 1차 선별작업을 수행하였다. 1차 선별작업 후 우울증의 개선을 주목적으로 하지 않은 연구, 기전을 밝히지 않은 연구, 약물의 일부 추출물만 사용한 연구 및 약침을 사용한 연구를 배제하는 2차 선별작업을 수행하였다. 이 과정에서 갱년기 우울증을 주제로 한 연구 또한 본 연구의 주제에 부합하지 않는다고 생각되어 배제되었다. 해당기간 동안 각 데이터베이스에 검색된 문헌 5312편의 논문 중 743편이 중복되어 배제되었다. 남은 4569편의 논문 중 4500편이 배제되어 총 69편이 1차 선별되었다. 이후 우울증의 개선을 주목적으로 하지 않은 연구 7편, 기전을 밝히지 않은 연구 9편, 약물의 일부 추출물만 사용한 연구 4편, 약침을 사용한 연구 1편, 갱년기 우울증 연구 5편을 제외한 후 총 43편의 논문이 최종 선별되었다(Fig. 1).

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Fig. 1. Flow Chart for Searching Strategy.

독립된 연구자 2명(DYH, SHK)에 의해 선정된 논문들로부터 저자, 출판년도 등의 문헌 기본정보와 함께 연구대상의 정보, 중재약물, 주요 결과, 기전 등의 정보를 추출하여 표로 정리하였다. 내용에 대한 연구자 간의 의견이 불일치하는 경우 제 3의 연구자(DKC)의 자문을 구하여 최종 합의하였다.

III. 결과

1. 연구대상 및 우울증 유도방법에 대한 분석

선정된 논문 중 5편이 P815 세포를 이용한 in vitro 실험을 하였으며, 나머지 38편 중 9편이 mouse를, 29편이 rat를 이용한 in vivo 실험을 하였다. Mouse를 이용한 총 9편의 논문 중 ICR를 대상으로 한 논문이 7편, C57BL/6을 대상으로 한 논문이 2편이었으며 rat을 이용한 29편의 논문 중 Wistar를 이용한 1편의 논문을 제외한 28편의 논문에서 Sprague-Dawley (SD)를 이용하였다. 실험동물의 나이는 총 14편에 기재되어 있었으며 평균 6.8주령이 사용되었고 동물을 이용한 38편의 논문 중 한 편을 제외한 37편의 논문에서 수컷을 이용하였다. 또한 각 연구에서 실험동물의 우울증의 유발을 위해 forced swim test (FST), tail suspen-tion test (TST) 등의 절망행동검사(behavioural despair test)를 이용한 논문이 총 14편으로 가장 많았으며 chronic mild stress (CMS) 및 immobilzed stress (IMO) 처리한 논문이 각 7편, immobilization and cold stress (IMOC) 처리한 논문이 6편, communication box 및 Lipopolysaccharide (LPS)를 처리한 논문이 각각 2편이었다(Table 1).

Table 1. Summary of Subjects Used in Studies

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SD: Sprague-Dawley, CMS: Chronic mild stress, BDT: Behavioural despair test, IMO: Immobilization stress, IMOC: Immobilzed and cold stress, LPS: Lipopolysaccharide.

*Repeated but non-acute immobilization stress.

2. 중재내용 분석

중재내용은 약물의 구성 및 재료, 양성대조군 약물 종류를 조사하였다(Table 2).

Table 2. Summary of Herbal Medicine Used in Studies

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Table 2. Continued

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연구대상에게 처리된 약물은 단일성분을 이용한 논문이 21편, 혼합제제를 이용한 논문이 22편으로 분석되었으며 처방 중에는 황련해독탕(黃連解毒湯), 온담탕가미방(溫膽湯加味方; 溫膽湯加烏藥)이 각 2회로 가장 많이 연구되었다. 우울증 치료 소재로 쓰인 약재의 종류는 총 87가지였다. 사용된 용량이나 일수를 배제하고 물질별 사용 빈도수만을 보면 감초(甘草)가 16회로 가장 많고 다음으로 향부자(香附子) 9회, 반하(半夏), 복령(茯笭), 생강(生薑), 진피(陳皮), 치자(梔子) 7회 등의 순서였다(Table 3).

Table 3. Frequency of Herbal Medicine for Depression

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양성대조군을 이용한 17편의 논문 중 5편이 imipramine을 양성대조군 약물로 이용하였으며 3편이 fluoxetine을 이용한 논문이 3편, amitriptyline 및 berberine을 이용한 논문이 각 2편, St.john’s wort 또는 fluoxetine과 St.john’s wort를 함께 이용한 논문이 각 1편이었다.

3. 중재약물의 항우울 효과에 대한 실험결과 분석

실험모델에서 우울증을 개선시키는 약물을 투여한 후 효과를 평가하는 방법으로는 크게 육안적 관찰, 면역조직화학적 분석, 생화학적 분석, 혈액학적 분석, 분자생물학적 분석, 조직학적 분석, 조직화학적 분석으로 나뉘었다. 이 중 35편의 논문에서 육안적 관찰 방법을 이용하였으며, 면역조직학적 분석은 19편, 생화학적 분석은 17편, 혈액학적 분석은 12편, 분자생물학적 분석은 10편, 조직학적 분석은 2편, 조직화학적 분석은 1편의 논문에서 이용하였다.

육안적 관찰 방법에서는 forced swimming test (FST), tail suspension test (TST) 등 동물모델의 우울행동 측정 실험, open field test (OFT), elevated plus maze (EPM)의 동물모델의 불안행동 측정 실험, morris water maze test (MWM), passive avoidance test (PAT)의 기억력 측정 실험 등의 행동실험 및 체중 측정, 자당섭취량 측정 등이 평가되었다. 면역조직화학적 분석에서는 항원항체 반응을 이용하여 동물모델의 뇌 특정 부위에서의 corticotropin releasing factor (CRF), c-fos protein (c-Fos), tyrosine hydrox-ylase (TH) 등이 주로 평가되었고, 생화학적 분석은 high performance liquid chromatography (HPLC)를 이용하여 동물모델의 뇌 세포 또는 균질액 속의 serotonin, dop-amine 등과 그 대사산물들의 수치 및 P815 세포내 산화환원 반응 등을 측정하였다. 혈액학적 분석은 동물모델의 혈액내 corticosterone, cytokine 등이 주로 평가되었다. 분자생물학적 분석에는 western blot을 이용하여 cAMP re-sponse element-binding protein (CREB), brain-derived neutrophic factor(BDNF), NF-κB, IκB 등의 단백질 또는 유전자 발현을 평가하거나 two-dimensional electro-phoresis (2-DE)를 이용하여 대뇌단백질을 평가하였다. 또한 조직학적 분석에서는 조직염색 후 광학현미경을 통해 동물모델 뇌 조직의 손상여부를 확인하였고 조직화학적 분석은 뇌조직의 nicotinamide adenine dinucleotide phos-phate-diaphorase (NADPH-d)의 발현을 측정하여 약물이 NO에 미치는 영향에 대해 분석하였다.

각 연구에 사용된 중재약물의 실험결과를 Table 4에 정리하였다.

Table 4. Experimental Results of Herbal Medicine Used in Studies

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Table 4. Continued

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FST: Forced swimming test, PVN: Paraventricular nucleus, TH: Tyrosine hydroxylase, VTA: Ventral tegmental area, EPM: Elevated plus maze, OFT: Open field test, DOPAC: 3,4-dihydroxyphenylacetic acid, HVA: Homovanillic acid, LC: Locos coeruleus, MWM: Morris water maze test, ALT: Aspartate aminotransferase, MDA: Malondialdehyde, 5-HIAA: 5-hydroxyindoleacetic, IMO: Immobilization stress, HPT: Hot plate test, TST: Tail suspension test, MAO: Monoamine oxidase, AChE: Acetylcholine esterase, 2-DE: Two-dimensional electrophoresis, PAT: Passive avoidance test, ACTH: Adrenocorticotropic hormone, CRF: Corticotropin releasing factor, TPH: Tryptophan hydroxylase, DPPH: 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl, SOD: Superoxide dismutase, AAADC: Aromatic L-amino acid decarboxylase, 5-HTT: 5-hydroxytryptamine transporter, GPX: Glutathione peroxide, IL: interleukin, BDNF: Brain-derived neutrophic factor, ERK: Extracellular signal-regulated kinase, CREB: cAMP response element-binding protein, NADPH-d: Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-diaphorase.

4. 중재약물의 항우울 효과에 대한 기전 분석

43편의 연구에서 밝힌 각 중재약물의 항우울 효과에 대한 기전은 monoamine 활성, 우울증 관련 신경호르몬 분비 억제, 신경가소성 강화, 항산화, 항염증, 우울증 관련 유전자 발현 회복, 신경전달물질 및 성호르몬 관련 단백질 발현 증감, 해마 손상 방지 등으로 분류되었다. 그 중 monoamine 활성 기전과 우울증 관련 신경호르몬 분비 억제 기전을 통한 항우울 효과를 나타내는 중재약물이 각 23가지로 가장 많았다(Table 5).

Table 5. Mechanism of Herbal Medicine Used in Studies

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5-HT: 5-hydroxytryptamine (serotonin), DA: Dopamine, NE: Norepinephrine, MAO: Monoamin oxidase, CRF: Corticotropin releasing factor, c-Fos: c-fos protein, ACTH: Adrenocorticotropic hormone, BDNF: Brain-derived neutrophic factor, ERK: Extracellular signal-regulated kinase, CREB: cAMP response element-binding protein, AMPA: α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid.

IV. 고찰

우울증은 슬프고 공허하거나 과민한 기분이 있고, 개인의 기능 수행 능력에 영향을 주는 신체적, 인지적 변화가 동반되는 질환으로 임상에서 매우 흔하게 볼 수 있는 정신질환이다61). 임상양상으로는 우울한 기분, 흥미 상실, 식욕감소, 수면장애, 자살사고, 피로, 정신운동 지연, 신체통증 등이 나타나며 충동조절 장애, 불안, 약물남용, 반사회적 인격 장애 등이 동반될 수 있으며, 주요 우울증이 있는 동안에는 자살위험이 거의 늘 동반된다고 보아야 하는 심각한 질환이다1).

우울증의 정확한 원인은 아직 밝혀지진 않았으나 항우울제 개발과 연관되어 세 가지 가설이 제시되고 있다. 첫째는 monoamine 가설로, 뇌의 norepinephrine 또는 serotonin의 부족이 우울증 증상 유발을 일으킨다는 설이며62), 두 번째는 HPA axis 가설로, 시상하부-뇌하수체-부신 축의 이상으로 CRF 분비를 증가시키고 연달아 ACTH, cortisol의 분비를 증가시켜 우울증을 유발한다는 설이다63). 세 번째는 Macrophage 가설로, 우울증 환자에서 cytokine과 CRF 등 염증성 단백질의 증가가 흔히 관찰되는 점에서 착안하여 제시되었다. 즉, 면역염증 반응이 우울증을 유발시키거나 우울증의 회복을 방해한다는 설이다. 이러한 염증은 면역계, 내분비계, 신경계가 복합적으로 개입된 반응이며 다시 cyto-kine, HPA axis, 신경전달물질 모두에 영향을 준다64).

위와 같은 가설들과 연관되어 TCA. MAOI, SSRI, gluco-corticoid 수용체 길항제, cortisol 합성 억제제 등 다양한 항우울제가 개발되어 있으나 식욕부진, 불면, 성기능장애, 체중증가 등의 부작용이 동반되어13) 이러한 문제점을 보완하기 위해 안전하고 효과 좋은 우울증 치료제 개발이 요구되고 있다.

일반적으로 정신장애의 기전은 복잡하며 뇌뿐 아니라 다양한 전신기관의 기능이상과 연관되기 때문에 단일 기전의 약물만으로 충분한 효과를 나타내기 어렵다. 한약은 다양한 생리활성물질이 포함되어있어 다양한 메커니즘으로 치료효과를 나타낼 수 있다65). 반하후박탕(半夏厚朴湯)의 항불안 작용은 후박의 주요 활성물질인 honokiol과 magnolol이 가지는 다중 기전의 약리학적 치료효과 때문임을 밝힌 연구66), 우울증에 널리 활용되는 처방인 소요산(逍遙散)의 chronic unpredictable mild stress로 유발된 우울증 모델 쥐에서 아미노산과 포도당 불균형을 개선시키며67), 해마와 대뇌피질의 BDNF68)와 전두엽과 해마부위에서 5-hydroxyindole-acetic acid (5-HIAA)을 증가시킴69)을 밝힌 연구 등 많은 연구자들이 독성이 적은 다중표적 항우울제를 개발하기 위해 한약을 연구하는 추세이다.

본 연구는 향후 임상에 활용 가능한 우울증 한방치료제 개발을 위한 기초 자료 조사로써, 국내 실험논문에서 사용된 한약 처방들의 항우울 효과와 더불어 그 기전에 대해 분석하는 것을 목표로 하여 동물 또는 세포 연구대상에 한약제제를 중재로 삼아 우울증 치료에 적절한 평가도구를 사용한 논문 43편을 선정하고 연구대상, 중재내용, 평가방법, 기전, 주요 결과 등을 분석하였다.

우울증 치료 효과를 평가하기 위한 연구대상은 C57BL/6 mouse와 ICR mouse, SD rat, Wistar rat, P815 세포가 이용되었다. 류 등70)에 따르면 CMS처치 동물을 기존의 실험에서 자주 사용되는 스트레스에 강해 쾌감상실(anhedonia) 우울증 유발에 시간이 걸리는 SD rat71) 대신, 스트레스에 비교적 예민한 Wistar rat72)을 실험에 이용했다고 밝히고 있다. 본 연구에서 다룬 43개의 논문 중에서는 단 1편의 연구에서만 Wistar rat을 사용하고 있으며, 이 두 종류의 rat이 스트레스 관련 실험에 어떤 영향을 미치는지 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

또한 in vitro 실험만 시행한 5편의 논문에서 연구대상으로 사용한 P815 세포는 F1 hybrid mice의 ascitic tumour에서 유래한 것으로 serotonin 및 histamine을 생합성, 저장 및 분비하며, tryptophan hydroxylase (TPH), aromatic L-amino acid decarboxylase (AAADC) 및 histamine 생합성 효소인 histidine decarboxylase를 발현하는 세포로73)TPH, AAADC, monoamine oxidase (MAO), serotonin 등을 측정하여 우울증 효과를 확인하기에 적합한 세포이다.

우울증을 유발하기 위해 가장 많이 사용된 방법은 총 14편에서 시행된 FST, TST의 절망행동검사로 실험동물에게 강제수영, 구속 등의 강한 강도의 자극을 주어 우울증을 유발시키는 방법이다. FST와 TST는 우울증을 유발시키는 방법임과 동시에 우울증 평가방법으로도 쓰일 수 있어 FST를 우울증 유발 방법으로만 사용한 홍 등21)을 제외한 나머지 13편의 논문에서는 절망행동검사를 이용하여 우울증을 유발시키면서 우울증에 대한 중재약물의 효과를 평가하였다. FST, TST는 빠르고 비용이 저렴한 비교적 간단한 약물 스크리닝 검사방법이지만 실험 재료와 도구 및 실험동물의 운동 부족이 결과에 영향을 미칠 수 있다는 단점이 있으며74), 큰 사이즈와 무게를 가진 rat는 TST의 실험동물로서 적합하지 않아 TST는 mouse에 한정하여 시행할 수 있다75). 유 등54), 고 등57), 이 등60)의 연구에서 실험동물로 SD rat을 사용했는데 TST의 결과에 어떤 영향을 미쳤을지에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

7편의 연구에서 시행된 chronic mild stress (CMS)는 백색소음 노출, 물 박탈, 물 및 사료 박탈 등의 저강도 스트레스를 반복자극하여 경미한 강도의 반복적 스트레스를 이용하여 우울증을 유발시키는 방법이다76). 특히 이 등32)은 CMS 우울증 모델과 FST 우울증 모델을 모두 이용하였는데, 연자육(蓮子肉)이 강한 공포자극을 이용한 FST에서 유의한 결과를 얻었지만 CMS로 유발된 우울증 동물모델에서 OFT, 자당섭취량 검사를 실시한 결과 유의한 결과를 얻지 못한 것을 관찰함으로써 연자육(蓮子肉)은 만성적이고 경미한 스트레스에 의해 유발된 우울증보다 급격한 공포에 의해 유발된 우울증에 효과가 있음을 밝혔다. Immobilization stress (IMO)와 immbilization and cold stress (IMOC)는 실험동물을 구속하거나 비닐에 가둬 저온의 물에 담그는 정서적 스트레스 우울 모델로, 각 7편, 6편의 논문에서 이용되었다. 이 두가지 방법은 chronic restraint stress (CRS)에 속한다고 할 수 있는데, CRS는 음식섭취, 불안, 체중의 변동이 흔한 단점이, CMS는 실험과정이 길고 복잡하며 재현이 어려운 단점이 있지만 CRS, CMS 모두 타당도가 높아 약물 스크리닝 검사에 적합하다.

중재약물은 단일제제의 효과를 알아본 논문이 21편, 혼합제제의 효과를 알아본 논문이 22편이었다. 김 등27)은 인삼(人蔘)과 향부자(香附子)를, 이 등39)은 형방도적산(荊防導赤散)과 양격산화탕(凉膈散火湯) 두 가지 중재약물을 함께 실험하였으며 설 등53)의 온담탕가미방(溫膽湯加味方)과 이 등58)의 온담탕가오약(溫膽湯加烏藥)은 반하(半夏), 진피(陳皮), 백복령(白茯苓), 지실(枳實), 죽여(竹茹), 생강(生薑), 대조(大棗), 감초(甘草)로 구성된 온담탕(溫膽湯) 기본방에서 오약(烏藥) 8 g 추가한 동일한 처방임이 확인되어, 총 43편의 연구를 통틀어 중복된 약물을 제외하고 총 42가지의 중재약물이 사용되었다.

중재약물에 쓰인 약재의 종류는 총 87가지였으며 그 중 감초(甘草)가 16회로 가장 많이 사용되었고 그 다음으로 향부자(香附子)가 9회로 많이 사용되었다. 감초(甘草)는 분심기음(分心氣飮), 청화보심탕(淸火補心湯), 가미귀비탕(加味歸脾湯) 등 총 14가지 혼합제제의 구성약물로 포함되었으며, 한의학적으로 화중완급(和中緩急), 윤폐(潤肺), 해독(解毒), 조화제약(調和諸藥)하는 보기약(補氣藥)이다77). 약리학적으로 항염증, 항산화 작용을 하며 또한 estradiol과 유사하게 serotonin 재흡수를 억제하고 serotonin 신경계 기능을 조절하는 작용을 한다고 알려져있다78). 박 등47), 고 등57)의 감초(甘草) 단일제제의 연구에서 감초(甘草)는 PVN에서 여러 약물이나 스트레스를 포함한 생리적 자극에 의해 발현되어 스트레스 및 스트레스와 관련된 우울증 연구에서 자주 관찰되어지는 지표인 c-Fos79) 감소시킬 뿐만 아니라 cy-tokine의 감소와 염증반응과 발생과정에서 중요한 tran-scription factor80,81)인 I-κB 발현의 증가를 보였다. LPS 자극에 의해 I-κB가 인산화되어 NF-κB와 분리된 후 핵 내로 이동해 유전자의 발현을 촉진함으로써 cytokine의 생성이 증가되는데80,81), 감초(甘草)는 I-κB의 발현을 증가시킴으로써 NF-κB의 활성을 억제시켜 c-Fos의 과다발현을 억제하는 한편 HPA axis에 작용하여 glucocorticoid 농도를 감소시키며 핵 내에서 유전자의 활동을 억제되는 방향으로 전환하여 cytokine의 합성을 억제시켜 항우울 효과를 나타내는 것으로 생각된다82-83). 그러나 감초(甘草) 단일 약물의 효과를 분석하기 위한 2편의 논문을 제외한 14편의 논문은 혼합제제의 구성약물로써 사용된 것으로 보아 감초(甘草)의 높은 사용 빈도는 감초(甘草)의 조화제약(調和諸藥) 효과 때문이라 생각된다.

향부자(香附子)는 보심건비탕(補心建脾湯), 시호억간탕(柴胡抑肝湯), 청심온담탕(淸心溫膽湯) 등 총 8가지 혼합제제의 구성약물로 포함되었으며, 한의학적으로 이기해울(理氣解鬱), 조경지통(調經止痛)하는 이기약(理氣藥)으로, 기병(氣病)의 총사(總司)라고도 불린다77). 또한 향부자는 일체의 기를 주관하여 육울(六鬱)을 해소시키고 경혈을 소통시키므로 모든 정신불쾌(精神不快), 정지억울(精志抑鬱) 및 간의 소설(疏泄) 작용이 실조(失調)되어 기결(氣結)을 초래하여 병이 되었을 때 필수적인 약재이다84). 한의학적으로 우울증은 칠정울결(七情鬱結)이나 기혈(氣血)의 울체(鬱滯)로 발생한다고 보았으므로85) 다수의 우울증 실험연구에 사용된 것으로 생각된다. 김 등27)의 향부자(香附子) 단일제제 연구에서 향부자(香附子)의 항우울 효과는 serotonin 등의 신경전달물질을 분해하는 MAO86)의 활성을 억제하고 serotonin의 실질적인 양을 증가시키는 기전을 통해 이루어진다는 것이 확인되었다.

이 등87), 우 등88)의 연구에 따르면 중의학의 우울증 임상연구에서 가장 많은 빈도로 사용한 약재는 시호(柴胡)였다. 시호(柴胡)는 화해표리(和解表裏), 소간(疏肝), 승양(升陽)하는 발산풍열약(發散風熱藥)이다. 스트레스 모델에서 기억력 감퇴를 회복시키며89), 스트레스로 인한 우울증 및 불안 행동을 개선시키고90), TST 실험에서 현저한 항우울 효과가 있는91)등 시호(柴胡)의 스트레스 또는 우울증에 대한 효과를 확인한 연구가 국내외에서 많이 보고되어 있다. 본 연구에서도 시호(柴胡)의 단일제제 연구 1편, 시호(柴胡)와 산장 복합체, 시호(柴胡)가 군약(君藥)으로 들어가는 시호억간탕(柴胡抑肝湯), 시호소간산(柴胡疏肝散)을 포함하여 비교적 많은 총 5편의 논문에서 시호(柴胡)를 중재약물로 사용하고 있다. 이는 한의학에서 우울증을 간울비허(肝鬱脾虛), 간울기체(肝鬱氣滯), 담미심규(痰迷心竅) 등으로 변증하므로92), 시호의 소간해울(疏肝解鬱)하는 효과가 우울증에 유효할 것으로 판단되어 사용된 것으로 생각된다. 홍 등21)의 시호(柴胡) 단일제제 연구에서 시호(柴胡)는 dopamine과 그 대사산물인 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC), homovanillic acid (HVA), 그리고 norepinephrine을 증가시키는 기전을 통한 항우울 효과가 있을 것으로 확인되었다.

실험 평가를 위한 방법은 크게 육안적 관찰, 면역조직화학적 분석, 생화학적 분석, 혈액학적 분석, 분자생물학적 분석, 조직학적 분석, 조직화학적 분석으로 나눌 수 있었다. 이 중 가장 많이 사용된 방법은 35편의 연구에서 시행된 육안적 관찰방법으로 중재약물 처치 후 동물모델의 행동 및 신체적 변화 등을 통해 육안적으로 효과를 확인할 수 있는 방법이다. 육안적 방법 중에서도 FST가 30편으로 가장 많았는데, 이는 수조에 동물모델을 빠트려 강제로 수영을 하도록 시키며 움직임을 제한한 후 부동시간을 측정하여 우울증을 평가할 수 있는 검사법이다. FST는 항우울 효과를 검색하는 가장 기본적인 실험방법이며, 동물모델 우울증 유발 방법 중 비교적 편리하고 신뢰성 있는 모형으로 알려져 있어21,74) 다수의 연구에서 이용된 것으로 보인다. 박 등37)의 청심온담탕(淸心溫膽湯)을 제외한 나머지 29편의 연구에서 FST의 유의한 결과를 보여 각 중재약물의 항우울 효과를 입증하였다.

면역조직화학적 분석, 생화학적 분석, 혈액학적 분석, 분자생물학적 분석, 조직화학적 분석방법은 주로 행동실험에서 항우울 효과를 보인 중재약물들의 효과 기전을 확인하거나 스트레스 및 우울증 관련 지표들의 변화를 통해 항우울 효과를 예상하는데에 이용되었다.

Monoamine 가설과 같이 serotonin, norepinephrine, dopamine 등의 catecholamine의 부족은 우울증 증상 유발에 중요한 요인이 된다8). 구기자(枸杞子)24), 인삼(人蔘), 향부자(香附子)27), 천왕보심단(天王補心丹)28), 사역산(四逆散)29), 칠복음(七福飮)33), 분심기음가미방(分心氣飮)49), 가미귀비탕(加味歸脾湯)46), 죽여(竹茹)52), 후박(厚朴)54), 반하후박탕(半夏厚朴湯)56) 및 온담탕가오약(溫膽湯加烏藥)58) 등 총 23가지의 중재약물들이 monoamine의 함량 증가 및 활성화를 통해 항우울 효과를 나타낼 것으로 확인되었다.

그 중 생지황(生地黃)이 구성약물로 포함된 시호억간탕(柴胡抑肝湯)34)은 dopamine뿐만 아니라 norepinephrine계 대사작용을 통한 항우울 효과가 있을 것으로 확인된 반면, 생지황(生地黃) 단일 연구48)에서는 dopamine 대사에서만 유의한 효과를 보였으므로 시호억간탕(柴胡抑肝湯)의 항우울 기전을 더 상세히 살피기 위해 생지황(生地黃) 외 다른 구성약물과의 배합에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다.

또한 가미소요산(加味逍遙散)50)은 serotonin은 증가 경향성만 보일 뿐 오히려 serotonin 합성 촉매 효소인 TPH, AAADC93)는 감소하였으며, 소오침탕가감방(小烏沈湯加減方)51), 온담탕가미방(溫膽湯加味方)53)은 serotonin과 TPH를 포함하여 serotonin 수송단백질인 5-hydroxytrypt-amine transporter (5-HTT)94)를 감소시켜 이 약물들은 오히려 serotonin 분비에 긍정적인 영향 주지 못한다는 것이 확인되어 serotonin 활성을 목적으로 하는 우울증 치료에 유효하지 않은 것으로 밝혀졌다. 그러나 monoamine 가설만을 기준으로 항우울 유효성을 평가하는 것은 무리가 있으며 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) 소거활성 및 superoxide dismutase (SOD) 활성에 유의한 효과를 나타낸 것으로 보아 free radical로 인한 산화 스트레스의 관점에서는 항우울 효과를 기대해 볼만하므로 이와 관련된 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

자율신경계와 내분비계는 심신을 결합하는 대표적 경로가 된다95). 스트레스는 먼저 대뇌피질에 영향을 주어 시상하부를 자극하고 뇌하수체자극호르몬이 생성되어 전신의 내분비계에 영향을 미치게 되고 시상하부-뇌하수체-부신피질 축(HPA axis)이 항진된다96).즉, 급·만성 스트레스를 받게 되면 시상하부에서 CRF가 생성되어 뇌하수체에서 ACTH를 분비하도록 자극하며, 이 ACTH가 부신피질에 작용해 cor-tisol, corticosterone 등의 glucocorticoid를 분비하게 하여 해마를 손상시킨다8). 그러므로 중재약물이 HPA axis를 억제시킨다면 항우울 효과를 기대할 수 있다. 고암심신환거주사방(古庵心腎丸去朱砂方)18), 청화보심탕(淸火補心湯)19), 황련해독탕(黃連解毒湯)20), 치자(梔子)42), 연교(連翹)44), 적작약(赤芍藥)45), 생지황(生地黃)48), 반하후박탕(半夏厚朴湯)56), 감초(甘草)57), 온담탕가오약(溫膽湯加烏藥)58) 등 23개의 중재약물이 corticosterone, CRF, ACTH, c-Fos를 감소시킴으로써 항우울 효과를 나타낼 것으로 확인되었다.

최근의 연구들에서 뇌의 일부 영역에서 뉴런의 새로운 생성이 일어난다는 것을 밝혀, 신경가소성(neuroplasticity)에 대한 이론들이 각광받고 있다8,97,98). 신경가소성이란 뇌 신경세포들의 연결망이 환경과 상호작용을 하며 각종 변화를 일으키는 것으로 신경발생, 시냅스 리모델링, 축색발아, 장기 강화 등이 포함된다99). 이러한 신경가소성에는 brain- derived neutrophic factor (BDNF), extracellular sig-nal-regulated kinase (ERK), cAMP response element-binding protein (CREB)과 같은 물질들이 작용한다100,101). 또한 일반적으로 항우울제 투여 시 serotonin의 양이 증가되어 수용체를 활성화하고 BDNF, ERK, CREB의 발현이 증가된다102). 구 등59)의 연구에서 포공영(蒲公英)은 해마부위의 BDNF, ERK, CREB의 발현을 증가시킨다는 것이 확인되어 함께 시행된 FST, TST에서의 유의한 결과들과 아울러 신경가소성을 통한 항우울 효과가 있음을 밝혔다.

BDNF의 발현을 증가시키고 해마의 신경발생 및 신경 발아를 자극하는 AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl- 4-isoxazolepropionic acid) glutamate 수용체의 활성화103)는 우울증의 새로운 치료제로서의 가능성이 있을 것으로 여겨지고 있다104). 김 등26)의 연구에서 조위승청탕(調胃升淸湯)이 AMPA GluR1 수용체 P2 분획을 증가시켰으므로 이 약물이 glutamic acid 신경계 시냅스에 작용하여 BDNF를 증가시켜 신경가소성을 통한 항우울 효과를 나타낼 것으로 기대할 수 있다.

이 등25)은 IMO stress 유발 시 스트레스에 의해 전반적인 세포 활성이 감소됨과 더불어 energy metabolism 관련, protein refolding 관련, pro-apoptotic 유발 세포신호 전달 매체 유전자들의 발현이 급격히 증가됨을 관찰하고, 보심건비탕(補心健脾湯)을 투여하였을 때 선정된 유전자들을 대상으로 한 RT-PCR 분석을 통해 mRNA 발현량이 변화되었던 유전자들이 유의성 있게 회복됨을 확인하여 보심건비탕(補心健脾湯)의 항우울 효과에 대한 유전학적 증거를 입증하였다.

연자육(蓮子肉)32)은 이차원 전기영동법(2-DE)를 이용한 프로티오믹스 분석에서 adenylosuccinate synthetase, cy-tochrome c oxidase polypetide Vla-liver, mitogen-activated protein kinase 1, aldehyde dehydrogenase 등 총 4개 단백질을 유의하게 증가시킨 것을 보아 연자육(蓮子肉)의 우울증에 대한 효과는 신경전달물질 및 성호르몬의 활성과 관련되어 있는 단백질의 증감을 통해 발현됨을 확인하였다.

온담탕가오약(溫膽湯加烏藥)은 정신적 스트레스가 자율신경에 실조를 초래하고 위장기능장애로 인한 담음(痰飮)을 생성시켜 나타나는 신경성 증상에 쓰는 대표 처방인 온담탕(溫膽湯)105)에 기울(氣鬱), 칠정육울(七情六鬱) 등에 활용되며 흉복부의 기체(氣滯)를 소창(疏暢)시키는 오약(烏藥)77,106)을 가미한 처방이다. 이 등58)의 연구에서 온담탕가오약(溫膽湯加烏藥)은 serotonin와 melatonin을 증가시킬 뿐만 아니라 c-Fos 및 CRF를 감소시켜 FST에서의 항우울 효과에 대한 기전을 밝혔다. 그러나 설 등53)의 연구에서는 serotonin을 포함하여 TPH, 5-HTT를 감소시켜 오히려 serotonin 분비에 긍정적인 영향 주지 못한다는 것이 확인되었다. 이는 C57Bl/6 mouse를 이용한 이 등58)의 in vivo 연구와 P815 세포를 이용한 설 등53)의 in vitro 연구의 실험방법의 차이에서 비롯된 것으로 생각된다. 추후 중재약물에 대한 in vivo 및 in vitro 실험이 우울증 실험결과에 미치는 영향에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

김 등27)의 인삼(人蔘)과 향부자(香附子) 두 가지 중재약물을 함께 실험한 연구에서 인삼(人蔘)은 FST, TST, re-serpine-유도 저체온증 억제효과, 항경련 및 수면연장시험에서는 유의한 효과를 보였지만 강력한 5-HIAA 함량 증가 및 MAO 억제활성으로 실질적 serotonin 양을 증가시킴으로써 항우울 작용을 나타내는 효과는 향부자(香附子)가 우수하다는 것을 밝혔다. 이는 실제 우울행동 감소 효과와 항우울 관련 생체 내 작용 효과가 다를 수 있음을 보여주는 결과라고 할 수 있다.

대부분의 연구에서 각 중재약물들에 대한 항우울 효과를 확인할 수 있었는데, 특히 천왕보심단(天王補心丹)28)은 FST 결과와 뇌 시냅스의 monoamine의 증가를 보다 정확히 증명할 수 있는 수치인 monoamine과 대사산물들의 turn-over ratio107)를 산출하여 비교했을 때 양성대조군 imipr-amine보다 더 높은 유의성을 보였으며, 부자(附子)40) 메탄올 추출물은 양성대조군 amitriptyline보다 매우 우수한 MAO 활성을 억제시키는 효과를 보였다. 또한 항우울제의 부작용으로 나타나는 성기능 장애 평가를 위한 교미행동 측정 실험에서 양성대조군 fluoxetine과 hypericum perfo-ratum은 실험동물의 교미행동 감소가 나타난 것에 비해 연자육(蓮子肉)32)에서는 교미행동 감소의 부작용이 나타나지 않았다. 또, 원지(遠志)23)와 우절(藕節)30)은 혈청내 ALT 함량을 감소시켜 스트레스에 의한 간 손상에 도움이 될 것으로 예상되었으며 인삼(人蔘)과 향부자(香附子)27), 시호소간산(柴胡疎肝散)35), 울금36), 삼정환38), 죽여52), 포공영59)에서는 기억력 저하, 불안, 공격성 증가 등 우울증에 동반되는 부가적인 증상에도 유의한 효과가 있는 등 일반 항우울제와 비견되는 한약제제의 우울증 치료제로서의 우수성을 확인할 수 있었다.

이번 우울증 개선 실험논문 분석을 통하여 향후 시행될 우울증 실험연구에 참고가 되고, 나아가 향후 임상에 활용 가능한 한방치료제 개발에 도움이 되었으면 한다.

V. 결론

국내 학술지에 게재되었던 한약의 항우울 효과에 대한 실험논문 43편을 분석하여 다음과 같은 결론을 얻었다.

1. 연구대상은 Sprague-Dawley rat을 사용한 연구가 28편으로 가장 많았으며, 우울증을 유발한 방법으로는 절망행동검사인 FST가 14편으로 많이 사용되었다.

2. 중재약물은 단일제제를 이용한 논문이 21편, 혼합제제를 이용한 논문이 22편이었다.

3. 우울증 치료 소재로 약재의 사용 빈도는 감초(甘草)가 16회로 가장 많았고 향부자(香附子) 9회, 반하(半夏), 복령(茯笭), 생강(生薑), 진피(陳皮), 치자(梔子) 7회 등의 순서였다.

4. Monoamine 활성 기전, 우울증 관련 신경호르몬 분비 억제 기전을 통한 항우울 작용을 하는 중재약물이 각 23가지로 가장 많았다.

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